Genetiska förändringar i Frizzled 4 orsakar retinopati och öppnar möjligheter för läkemedelsbehandling

Familjär exsudativ vitreoretinopati (FEVR) är en ärftlig ögonsjukdom där dålig utveckling av näthinnans blodkärl kan leda till synnedsättning eller blindhet. En nyckelaktör i denna process är receptorn Frizzled 4 (FZD₄), som aktiveras av proteinet Norrin och styr två viktiga signalvägar i cellerna: DVL/β‑catenin (kopplad till cellproliferation) och G_12/13 protein‑RHO‑vägen (kopplad till cellrörelse och filopodier). Många patienter med FEVR bär mutationer i FZD₄, men hur dessa förändringar påverkar receptorernas funktion och därmed kärlbildningen i näthinnan är fortfarande oklart.

Detta projekt syftar till att kartlägga hur 48 utvalda FEVR‑associerade punktmutationer i FZD₄ förändrar receptorernas cellulära svar, förstå de molekylära mekanismerna bakom dessa effekter och söka små molekyler som kan återställa normal funktion. Arbetet kombinerar fyra huvudspår: (1) farmakologiska tester i celler för att jämföra hur mutationerna påverkar DVL‑ och G_12/13‑signalering samt receptorens förekomst på cellytan; (2) strukturbestämning med Cryo‑EM av FZD₄ i komplex med sina kopplingsproteiner DVL och G_12/13 proteiner, för både vildtyp och representativa mutanter; (3) molekylär dynamik‑simulationer för att studera hur mutationer förändrar allosterisk signalöverföring i receptorens transmembrana del; (4) in silico‑screening och experimentell validering för att hitta små molekyler som antingen modulerar signaleringen eller fungerar som farmakologiska chaperoner och förbättrar ytuttryck av felvikta receptorer.

Genom att koppla mutationernas farmakologi och struktur till deras effekter på signalvägar hoppas projektet klargöra hur olika signalgrenar bidrar till tillväxt och förgrening av näthinnans kärl. Längre sikt är att dessa insikter ska bana väg för nya behandlingsstrategier mot FEVR och relaterade retinopatier, samt ge generell kunskap om målbarheten av Frizzled‑receptorer för läkemedelsutveckling.

Projektnummer: SSFÖ-FA-26-022